外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP 的發(fā)展策略探析（一）

導(dǎo)讀：

本文針對(duì)GMP實(shí)施的發(fā)展策略進(jìn)行系統(tǒng)論述，以下由意凱制藥乳化機(jī)設(shè)備小編為大家?guī)?lái)筆者的分享~

通過(guò)比較1998年版和2010年版GMP的差異，分析外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP的基本要求，在2010年版GMP高標(biāo)準(zhǔn)、高要求的管理作用下，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理體系中軟件和硬件管理的建設(shè)，從生產(chǎn)質(zhì)量管理的各個(gè)環(huán)節(jié)著手，全面提高藥品質(zhì)量。隨著2010年版GMP的實(shí)施，對(duì)藥品生產(chǎn)在管理范圍、管理理念及生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)等方面均有了顯著提升。從外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證軟件策略措施等方面分析,結(jié)合外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)的自身特點(diǎn)及國(guó)家實(shí)施監(jiān)督GMP準(zhǔn)入條件的提高和退出機(jī)制的完善，企業(yè)應(yīng)當(dāng)找準(zhǔn)自己的方向，理性對(duì)待GMP改造，不要盲目實(shí)施;在有效的GMP認(rèn)證準(zhǔn)備工作中，制定周密的GMP改造計(jì)劃，為高效實(shí)施GMP做沖刺準(zhǔn)備，解放思想，將認(rèn)證過(guò)關(guān)的思想轉(zhuǎn)變?yōu)槿Q(chēng)控制的理念，建立完善的質(zhì)量保證體系。

1、外用藥物制劑的分類(lèi)

由于外用藥物制劑使用較為便捷，可通過(guò)局部給藥，緩解癥狀,達(dá)到局部治療作用或經(jīng)皮吸收達(dá)到全身治療的作用。從廣義的角度來(lái)看，凡是不經(jīng)過(guò)口服、注射，可直接作用于皮膚、黏膜或腔道的藥物;從狹義的角度上看，規(guī)定用于皮膚、黏膜或腔道的藥物，同時(shí)包裝及標(biāo)簽上印有外用藥物制劑的標(biāo)識(shí),統(tǒng)稱(chēng)為外用藥物制劑。外用藥物制劑囊括了絕大部分劑型，包括一些常用的口服固體制劑，如散劑、片劑等均可外用，說(shuō)明外用藥物制劑具有普遍性和廣泛性，見(jiàn)表1。

2、外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP的要求

與1998年版GMP相比，意凱無(wú)菌乳化機(jī)設(shè)備小編覺(jué)得2010年版GMP具有較好的科學(xué)性和優(yōu)越性。提出藥品GMP管理的原則和監(jiān)管理念，具有指導(dǎo)性、可檢查性、可操作性貫穿在藥品生產(chǎn)的全部過(guò)程;強(qiáng)調(diào)了藥品GMP實(shí)施的實(shí)事求是原則，重點(diǎn)是“軟硬并重”，突出強(qiáng)調(diào)了文件管理的重要性和規(guī)范性，具有國(guó)際GMP先進(jìn)理念。外用藥物生產(chǎn)企業(yè)要符合藥品GMP的各種規(guī)定(無(wú)菌外用制劑除外)，需滿(mǎn)足2010年版GMP內(nèi)容中相對(duì)較低的要求。

2.1

結(jié)構(gòu)框架與1998年版GMP相比,2010年版GMP增加了條款數(shù)量，由88條增加至313條，并且細(xì)化了各項(xiàng)規(guī)定，使得規(guī)范的結(jié)構(gòu)更加清晰了，增強(qiáng)了規(guī)范的可操作性;新增了質(zhì)量控制和質(zhì)量保證，完善了質(zhì)量管理體系相關(guān)條款。

2.2

GMP架構(gòu)與管理企業(yè)的生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人作為“關(guān)鍵人員”開(kāi)展了職責(zé)定位及崗位職責(zé)明確。

新增質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)與權(quán)限，并對(duì)其資質(zhì)進(jìn)行了規(guī)定。另對(duì)人員培訓(xùn)方面作出了一些更加嚴(yán)格的規(guī)定，強(qiáng)調(diào)了的獨(dú)立性監(jiān)管機(jī)構(gòu)及其職責(zé)的特殊性。公司在人員方面必須到位，以保證工作人員的主導(dǎo)因素。

2.3

物料與產(chǎn)品管理將1998年版的“物料”修訂為“物料與產(chǎn)品”，這一表述更加全面、精準(zhǔn)。新版GMP結(jié)束了供應(yīng)部門(mén)單方面或無(wú)統(tǒng)一流程進(jìn)行物料采購(gòu)的時(shí)代,增加了藥品標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)上的規(guī)定使用。此外，材料的驗(yàn)收、存儲(chǔ)、分發(fā)和處理尾料需要經(jīng)特殊明確的條款進(jìn)行，意凱GMP級(jí)乳化機(jī)設(shè)備小編認(rèn)為，這表明藥品GMP在保證生產(chǎn)質(zhì)量方面的重要性日益增加。強(qiáng)調(diào)了檢測(cè)原料和材料供應(yīng)商審計(jì)質(zhì)量控制的重要性，繼續(xù)使企業(yè)管理標(biāo)準(zhǔn)化，以避免引起個(gè)體行為的隨意性，避免隨意性導(dǎo)致的不利影響。外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)更加重視這個(gè)問(wèn)題，保證藥品生產(chǎn)源頭的質(zhì)量，杜絕一切投機(jī)行為。

2.4

文檔管理的原則文件內(nèi)容必須與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊(cè)等相關(guān)要求的內(nèi)容一致，增加了法定規(guī)定條款，所需文件應(yīng)定期復(fù)査、修改，這限制了為了自己方便而變更相關(guān)技術(shù)文檔和其他內(nèi)容的行為，這種現(xiàn)象更可能發(fā)生在外用藥物制劑。增加材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和成品質(zhì)量要求等內(nèi)容，細(xì)化了生產(chǎn)過(guò)程中批生產(chǎn)記錄、工藝規(guī)程及包裝記錄的內(nèi)容，可避免企業(yè)文件中的盲目性和形式主義。

2.5

生產(chǎn)管理科學(xué)分析了藥品生產(chǎn)管理的內(nèi)涵，特別在包裝操作的管理方面，充分體現(xiàn)了控制整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的系統(tǒng)性和管理系統(tǒng)的完整性。關(guān)于采取措施防止污染，并在生產(chǎn)過(guò)程和交叉污染的處理方面進(jìn)行了詳細(xì)闡述，共有11個(gè)條款來(lái)解釋?zhuān)蛇M(jìn)行加強(qiáng)和補(bǔ)充，這些措施應(yīng)定期檢查和評(píng)估其適用性和有效性,使操作更加規(guī)范化。

2.6

質(zhì)量管理包含質(zhì)量控制和質(zhì)量保證。從質(zhì)量保證、質(zhì)量目標(biāo)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量控制制度4個(gè)方面人手，更加豐富了質(zhì)量管理的內(nèi)涵，使質(zhì)量的廣度和深度得到提高，并把提高管理的質(zhì)量作為一個(gè)系統(tǒng)概念。變更控制是藥品生產(chǎn)和登記的終端，確保質(zhì)量，防止隨性操作。偏差處理是監(jiān)督企業(yè)管理的方法，需要嚴(yán)格執(zhí)行文件的要求;產(chǎn)品質(zhì)量分析評(píng)價(jià)可促進(jìn)企業(yè)注重產(chǎn)品質(zhì)量、掌握先進(jìn)科學(xué)方法及豐富內(nèi)容管理,有助于GMP在該公司的貫徹落實(shí)。

3、外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP的措施分析

外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行藥品GMP改造中，應(yīng)充分考慮廠區(qū)整體規(guī)劃和布局，合理設(shè)計(jì)人和物流通道，減少物流輸送的距離，避免交叉污染。根據(jù)未來(lái)發(fā)展及生產(chǎn)要求,適當(dāng)預(yù)留生產(chǎn)空間。外用藥物制劑車(chē)間的藥品GMP布局必須依循物和人分流、潔凈級(jí)別、工藝布局的合理原則。藥品GMP布局要求具有單獨(dú)的凈化使用室。

3.1

生產(chǎn)車(chē)間的布局設(shè)計(jì)應(yīng)與劑型的生產(chǎn)工藝流程一致，工藝布局按藥品GMP要求,結(jié)合項(xiàng)目的實(shí)際情況，做到結(jié)構(gòu)緊湊，按工藝流程合理布局，嚴(yán)格分區(qū)，生產(chǎn)區(qū)分為一般的生產(chǎn)區(qū)，D級(jí)潔凈區(qū)，C級(jí)潔凈區(qū)，B級(jí)潔凈區(qū)及局部A級(jí)潔凈區(qū)。以乳音為例，其生產(chǎn)流程見(jiàn)圖1。外包裝的清潔和檢驗(yàn)等除外，其余區(qū)間均必須是潔凈的生產(chǎn)區(qū)。輔料和原料的外包裝經(jīng)過(guò)消毒或清潔后,必須經(jīng)過(guò)氣閘室和傳遞窗才可以放置到原輔料暫存的房間。輔料和原料嚴(yán)格按照生產(chǎn)指令、工藝要求進(jìn)行精密稱(chēng)定質(zhì)量后轉(zhuǎn)運(yùn)配制間，油溶性的處方量原、輔料輸送到油相鍋進(jìn)行加熱熔融,水溶性的處方量原、輔料輸送到水相鍋進(jìn)行加熱和溶解，經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)的過(guò)濾后，通過(guò)真空泵將物料吸人真空乳化機(jī)內(nèi)，按工藝要求進(jìn)行保溫。物料通過(guò)刮板攪拌、均質(zhì)乳化、冷卻等處理后，轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品儲(chǔ)罐或周轉(zhuǎn)桶中。產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到中間站后，等其冷卻和老化后開(kāi)始抽樣送檢。各項(xiàng)質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)確認(rèn)合格后方可放行轉(zhuǎn)人下道工序。

 

3.2

生產(chǎn)車(chē)間的藥品GMP布局廠房需要根據(jù)潔凈度進(jìn)行布局和調(diào)整，這與GMP標(biāo)準(zhǔn)中提及的改造空調(diào)系統(tǒng)有關(guān)。2010年版藥品GMP提出了更高的要求去引導(dǎo)廠房布局，并調(diào)整某些操作的具體環(huán)境。外用藥物制劑車(chē)間的布局，必須要人、物分流，人流和物流必須經(jīng)過(guò)各自的凈化通道凈化后才可進(jìn)入潔凈區(qū)。根據(jù)新版GMP要求，應(yīng)不交叉和不混淆地建立潔凈區(qū)，含有激素軟音的原料配制、稱(chēng)量、攪拌、乳化機(jī)乳化、灌裝等程序，從生產(chǎn)工藝布局角度考慮，必須安排在隔離房間進(jìn)行。一級(jí)和二級(jí)更衣室亦有明確區(qū)別，以保證更衣后段的靜態(tài)級(jí)別與相應(yīng)潔凈級(jí)別相匹配。外用藥生產(chǎn)車(chē)間潔凈區(qū)內(nèi)需要較高標(biāo)準(zhǔn)的間隔，主要用50mm夾芯鋼板進(jìn)行各操作間的裝修和布置。

3.3

空氣凈化系統(tǒng)藥品GMP對(duì)潔凈區(qū)的微生物和懸浮粒子提出了更高要求?？諝鈨艋到y(tǒng)由空氣處理及過(guò)濾構(gòu)成。過(guò)濾器分為初、中、亞高和高效過(guò)濾器，使進(jìn)入潔凈區(qū)域的空氣達(dá)到GMP規(guī)定的潔凈級(jí)別要求，減少不良物質(zhì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，實(shí)現(xiàn)空氣過(guò)濾的目的。激素類(lèi)和無(wú)菌外用藥物制劑，如應(yīng)用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷用藥，需要按無(wú)菌藥品制劑的潔凈區(qū)級(jí)別使用無(wú)菌乳化機(jī)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。

3.4

空氣凈化系統(tǒng)的要求制造含有激素成份的外用藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格過(guò)濾廠房和生產(chǎn)區(qū)間的送風(fēng)與回風(fēng)，高效過(guò)濾器應(yīng)該設(shè)置在送風(fēng)口的尾端，中效以上的過(guò)濾器應(yīng)該設(shè)置在回風(fēng)口上端，以?xún)艋棚L(fēng)，防止各種產(chǎn)品間的粉塵交叉污染。生產(chǎn)激素類(lèi)和非激素類(lèi)的乳裔(軟膏)時(shí)必須將配制、稱(chēng)量、灌封的回風(fēng)全部排放，以杜絕或防止激素類(lèi)藥物的微粒交叉污染其他的非激素乳膏(軟青)。

3.5

設(shè)備更新與改進(jìn)。2010年版藥品GMP對(duì)設(shè)備未提出太多的要求，但對(duì)軟件管理和環(huán)境潔凈度提出了許多要求,這就要求企業(yè)必須去提高生產(chǎn)設(shè)備的性能。以軟膏制備為例，現(xiàn)階段生產(chǎn)軟膏的主要設(shè)施為配制和灌封設(shè)備，如真空均質(zhì)乳化機(jī)、自動(dòng)灌封機(jī)和自動(dòng)打包機(jī)等。